Dados do Resumo

Título

Explorando o impacto prognóstico e as funções biológicas dos genes relacionados ao TP53 mutant-like em leucemia mieloide aguda

Introdução

Na leucemia mieloide aguda (LMA), neoplasia hematológica agressiva originada de mutações em células estaminais hematopoiéticas, as mutações no gene TP53 são menos comuns (10-20%) em relação a outros tipos de câncer, mas, quando presentes, associam-se a um prognóstico muito ruim. Lee et al. (Blood Cancer Journal 14:80, 2024) identificaram uma assinatura genética em pacientes com LMA TP53 selvagem que imita a de TP53 mutado. Pacientes com LMA TP53 mutant-like também têm prognóstico desfavorável.

Objetivo

No presente estudo, utilizando a coorte de pacientes com LMA do TCGA (The Cancer Genome Atlas), foram avaliados os impactos dos 25 genes associados ao tipo TP53 mutante, sendo elaborado um escore de 8 genes capaz de definir grupos de risco mais precisamente do que o risco citogenético e molecular.

Métodos

Foram incluídos pacientes com LMA não-M3 que receberam terapia potencialmente curativa, tinham status TP53 tipo selvagem e dados de RNA-seq da coorte do TCGA (n = 113). A dicotomização da expressão dos genes de interesse foi realizada usando análise de curva ROC e o índice C. A sobrevivência global foi estimada usando o teste log-rank, comparações entre variáveis contínuas foram feitas usando o teste de Mann-Whitney, e comparações entre variáveis categóricas foram feitas usando o teste exato de Fisher e o teste qui-quadrado. A análise diferencial de expressão gênica foi realizada usando o método limma-voom, e processos biológicos foram determinados por Gene Ontology. Um valor de p < 0,05 e/ou FDR < 0,25 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Na coorte, 8 dos 25 genes associados ao TP53 mutant-like impactaram a sobrevivência global (SNX14, PEAR1, NUDT13, TPRN, UGCG, ACAD10, THBD e ESYT1, todos p < 0,05). Usando os dados da razão de risco proporcional para cada gene, foi criado um escore prognóstico (8-gene TP53 mutant-like). Usando o tercil como ponto de corte, foram definidos três grupos: baixo (sobrevida mediana não atingida), intermediário (19 meses) e alto risco (11,3 meses) (p < 0,0001). Entre as associações clínico-laboratoriais,notou-se predominância de grupos de risco molecular e citogenético favoráveis e desfavoráveis nos grupos intermediário e alto risco do escore 8-gene TP53 mutant-like (todos p < 0,05). Análises de genômica funcional associaram o alto escore 8-gene TP53 mutant-like com morte celular autofágica, regulação positiva de vias de sinalização e resposta a estímulos. Em contraste, o baixo escore foi associado à regulação do metabolismo de RNA, metabolismo e regulação do ciclo celular (todos FDR < 0,25).

Conclusões

Este estudo expande as observações sobre a relevância clínica da assinatura genética TP53 mutant-like em pacientes com LMA e TP53 selvagem, destacando a importância de uma estratificação de risco mais precisa. O escore de 8 genes pode melhorar a predição dos resultados clínicos na LMA, superando limitações atuais. Além disso, os insights sobre os processos biológicos associados abrem novas possibilidades para o desenvolvimento de terapias específicas e melhoria do prognóstico desses pacientes.

Financiador do resumo

Apoiado por FAPESP, CNPq e CAPES.

Palavras Chave

Leucemia Mieloide Aguda; TP53; escore