Dados do Resumo

Título

O AD80, um inibidor multiquinase, apresenta efeitos antineoplásicos em modelos celulares de melanoma cutâneo

Introdução

O melanoma é um câncer cutâneo altamente agressivo, originado nos melanócitos, com alta mortalidade devido à sua significativa capacidade de metastatização. O AD80, um inibidor de multiquinases, atua bloqueando vias de sinalização intracelular cruciais para a sobrevivência e proliferação celular. Este composto tem sido investigado em diversos modelos oncológicos por sua capacidade de atingir múltiplos alvos moleculares simultaneamente, potencialmente oferecendo uma eficácia terapêutica superior em comparação com inibidores que atuam em uma única via.

Objetivo

Avaliar a eficácia antitumoral do AD80 em modelos celulares de melanoma cutâneo, incluindo linhagens com mutações em BRAF e NRAS, além de subclones resistentes ao vemurafenibe. O estudo visa determinar os valores de IC50, a seletividade para células neoplásicas e o impacto na clonogenicidade.

Métodos

Foram utilizados melanócitos imortalizados não neoplásicos (NGM) e um painel heterogêneo de linhagens celulares de melanoma cutâneo com mutações em BRAF (SK-MEL-28, SK-MEL-19, 501-mel, HT-144, WM239A, e A375) e NRAS (SK-MEL-147, SK-MEL-173). Subclones com resistência adquirida ao vemurafenibe (SK-MEL-28R e SK-MEL-19R) também foram incluídos. As células foram tratadas com concentrações crescentes de AD80 (0,006 – 100 µM), e a viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio de MTT. Os valores de IC50 foram determinados por regressão não linear, enquanto a clonogenicidade foi analisada através do ensaio de formação de colônias. A significância estatística foi determinada usando ANOVA e pós-teste de Bonferroni, com p < 0,05 considerado significativo.

Resultados

O tratamento com AD80 reduziu significativamente a viabilidade celular dos modelos de melanoma, com valores de IC50 variando de 0,5 µM a 5,6 µM. As células SK-MEL-19 e SK-MEL-173 foram as mais sensíveis, enquanto a WM239A foi a mais resistente. O valor de IC50 para as células NGM foi de 76,8 µM, indicando uma alta seletividade para células neoplásicas. As células resistentes ao vemurafenibe apresentaram IC50 maiores do que as parentais (SK-MEL-28: 3,2 µM; SK-MEL-28R: 4,1 µM; SK-MEL-19: 0,5 µM; SK-MEL-19R: 5,4 µM), mas ainda dentro de um índice aceitável de sensibilidade. Ensaios de formação de colônias confirmaram os efeitos antineoplásicos dependentes da concentração do AD80 em células resistentes ao vemurafenibe.

Conclusões

O AD80 demonstrou uma potente atividade antineoplásica em diversos modelos celulares de melanoma, inclusive em linhagens com resistência adquirida ao vemurafenibe. O composto mostrou alta seletividade para células neoplásicas, com efeitos significativos na viabilidade e clonogenicidade. Esses achados sugerem que o AD80 pode representar uma abordagem terapêutica promissora, especialmente para melanomas resistentes a tratamentos convencionais como o vemurafenibe.

Financiador do resumo

FAPESP, CNPq e CAPES

Palavras Chave

Melanomas; AD80; Novos Agentes Antineoplásicos