Dados do Resumo

Título

INVESTIGAÇÃO DO IMPACTO PROGNÓSTICO DAS PIP4K2S E SUA TOXICIDADE FARMACOLÓGICA NO CARCINOMA HEPATOCELULAR

Introdução

O carcinoma hepatocelular é o quinto tipo de câncer mais comum e uma das principais causas de morte relacionada ao câncer no mundo. A família PIP4K2s é composta por três quinases lipídicas que desempenham um papel significativo na proliferação celular, sobrevivência, captação de glicose e organização do citoesqueleto, todos processos relatados como desregulados no câncer.

Objetivo

Investigar o impacto da expressão das PIP4K2s sob desfechos de sobrevida, características clínicas e funções biológicas em pacientes com carcinoma hepatocelular da coorte TCGA e caracterizar o potencial antineoplásico de sua inibição farmacológica em linhagens celulares derivadas de hepatocarcinoma.

Métodos

Foram utilizados dados de sequenciamento de RNA, características e desfechos clínicos de pacientes com hepatocarcinoma depositados no cBioPortal for Cancer Genomics. Os transcritos de RNAseq das coortes do TCGA foram pré-classificados de acordo com sua expressão diferencial, comparando amostras com alta e baixa expressão das PIP4K2s. A sobrevida global, a sobrevida livre de doença e a sobrevida livre de progressão da coorte TCGA foram investigadas pelo modelo de regressão de Cox. A análise de enriquecimento gênico (GSEA) foi realizada para identificar as vias de sinalização relacionadas à expressão de PIP4K2s. FDR<0.25 e p valor<0.05 foram considerados estatisticamente significativos. Foram cultivadas células derivadas de carcinoma hepatocelular (HepG2 e Huh-7), em meio de cultura recomendado pela ATCC para análises in vitro de viabilidade celular (ensaio de MTT) e clonogenicidade (ensaio de formação de colônias marcadas com cristal violeta).

Resultados

Os resultados obtidos indicaram que os PIP4K2s são mais expressas no tecido tumoral em comparação com o tecido normal adjacente. A alta expressão de PIP4K2s impactou negativamente na sobrevida, indicando piores desfechos clínicos em pacientes com carcinoma hepatocelular. Na análise GSEA, vários eventos celulares e moleculares foram positivamente enriquecidos de acordo com a expressão de PIP4K2s. O fenótipo de alta expressão mostrou enriquecimento das vias de sinalização PI3K/AKT/mTOR, transição epitélio-mesenquimal, resposta inflamatória, sinalização KRAS, fuso mitótico e sinalização TGF-β em carcinoma hepatocelular. A alta expressão desses genes também se mostrou associada à redução da via P450 epoxigenase. Nas linhagens celulares de carcinoma hepatocelular tratadas com inibidores de PIP4K2s, houve redução na viabilidade celular e na formação de colônias.

Conclusões

Os resultados obtidos fornecem evidências de que as PIP4K2s podem ser importantes alvos moleculares no tratamento do hepatocarcinoma. Esta identificação abre caminho para o desenvolvimento de futuros ensaios clínicos que explorem a eficácia deste inibidor em pacientes com esta patologia. Uma abordagem direcionada a essa molécula oferece uma perspectiva para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes, visando uma melhor qualidade de vida destes pacientes.

Financiador do resumo

FAPESP (#2023/12969-8)

Palavras Chave

PIP quinases; hepatocarcinoma; antineoplásicos