Dados do Trabalho

Título

Reposicionamento de drogas para tratamento de precisão de adenocarcinomas pulmonares

Introdução

O adenocarcinoma de pulmão (LUAD) é o subtipo histológico de câncer de pulmão mais prevalente no mundo. Apesar dos avanços nas terapias, a heterogeneidade genética e os custos para o desenvolvimento de novas drogas são grandes desafios para o seu tratamento. A utilização de dados de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) é uma ferramenta útil para predizer, a partir de análises computacionais, drogas já existentes com potencial de reverter o perfil de expressão específico das células malignas para tratamento de precisão dos pacientes com LUAD.

Objetivo

Combinamos assinaturas de expressão gênica de células malignas de LUAD com perfis de expressão gênica induzidos por medicamentos para identificar drogas capazes de reverter o perfil tumoral específico de cada paciente.

Métodos

Os dados de scRNA-seq, publicamente disponíveis no site Curated Cancer Cell Atlas provenientes de Laughney et al., foram baixados e processados utilizando o pacote Seurat v4.2.0 no RStudio v4.2.2. O estudo continha 28660 células de três amostras normais adjacentes e sete amostras tumorais de pacientes com LUAD, entretanto uma delas foi excluída devido à qualidade da amostra. Utilizando a função IntegrateData os dados normais e tumorais foram integrados. As células malignas foram classificadas de acordo com a alteração do número de cópias. Genes diferencialmente expressos (DEG) nas células neoplásicas comparadas às alveolares normais foram selecionados usando o FindMarkers (adj. P-val. < 0.05). Essa análise foi realizada individualmente para os dois pacientes que possuíam normal adjacente e tumor disponíveis. Os DEGs foram utilizados para predição drogas pela ferramenta L1000 Fireworks Display Tool (L1000FWD) selecionando os escores de reversão negativos estatisticamente significativos por paciente.

Resultados

Identificamos 12 tipos celulares, incluindo 256 células neoplásicas e 162 alveolares. Para cada paciente identificamos 477 e 621 DEGs. Os DEGs enriqueceram funções biológica associadas ao câncer em todos os pacientes, entretanto a lista de DEGs apresentou baixa semelhança. A prospecção de drogas para a reversão individual do perfil tumoral gerou listas distintas de drogas potencial. Destacamos as principais com seu respectivo score de reversibilidade: Paciente1: medrysone (-0.1518), thalidomide (-0.120), westcort (-0.1204), retinyl (-0.1204) e diflorasone (-0.1204). Paciente2: fludroxycortide (-0.1530), homoharringtonine (-0.1428), calpeptin (-0.1377), tamibarotene (-0.1377), epothilone-a (-0.1326). Dentre as 50 drogas com maior capacidade de reversão, foi encontrada apenas a droga Tolazamida em comum aos dois pacientes.

Conclusões

Este trabalho demonstrou que a exploração do transcriptoma individual dos pacientes, utilizando scRNA-seq, é promissora para seleção de tratamento de precisão em LUAD. Essa estratégia revelou drogas anti-neoplásicas com alto potencial de reverter o perfil das células neoplásicas. Destacou também a variabilidade transcricional entre os pacientes como um importante fator na eficácia das terapias e sugere o reposicionamento de drogas a partir dessas análises como uma alternativa para identificação de novos tratamentos eficazes.

Palavras-chave

Single Cell RNA-sequencing; Câncer de Pulmão; Medicina de precisão

Financiador do resumo

Área

Estudo Clínico - Tumores de Pulmão e Tórax