Dados do Trabalho

Título

Papel dos fibroblastos no microambiente tumoral e sua relação com a formação de estruturas linfóides terciárias (TLS)

Introdução

O microambiente tumoral contem diferentes células do sistema imune. É sabido que linfócitos podem se organizar espacialmente no tecido tumoral, formando estruturas linfoides terciárias (TLSs), caracterizadas por um agregado de células B envoltas por um manto de células T. Essas estruturas criam um nicho que favorece a ativação dos linfócitos e estão associadas a melhores respostas à imunoterapia. Portanto, entender quais fatores no microambiente auxiliam na formação das TLSs pode contribuir para o desenvolvimento de tratamentos que aumentem a eficiência das imunoterapias.

Objetivo

Os fibroblastos são abundantes no microambiente tumoral e estudos mostram que tais células podem impactar respostas imunes a partir da secreção de citocinas, como TGF-β. Dada a importância de fibroblastos reticulares na organização de linfonodos, buscamos entender se subgrupos específicos dessas células podem modular a formação das TLSs.

Métodos

Foram analisados dados de single-cell RNAseq (scRNAseq, n = 40.316 células) previamente publicados por Peng et al., 2019, de 24 pacientes com câncer pancreático, sem tratamento prévio, que foram submetidos à ressecção cirúrgica. O processamento dos dados foi feito pelo pacote SEURAT do R.

Resultados

Em estudo prévio com câncer pancreático, nosso grupo demonstrou que fibroblastos promovem a expressão de CXCL13, quimiocina relacionada ao recrutamento de células B, por células T tumor-reativas, de maneira dependente de TGF-β. A partir disso, realizamos análises in silico de dados de scRNAseq de tumores de pâncreas, e observamos que a expressão de TGFB3 e CXCL12 em fibroblastos está correlacionada ao score de TLS. Nos linfondos, CXCL12 produzida por fibroblastos reticulares participa da organização de células B nos centros germinativos, local onde ocorre a diferenciação dos plasmócitos produtores de anticorpos. Assim, poderia estar envolvida na organização de TLS. Em concordância com isso, vimos que em tumores com alto score de TLS há maior presença de fibroblastos que expressam CXCL12 e TGFB3. Por fim, comparando o perfil de expressão de células CXCL12+TGFB3+ com o de células CXCL12-TGFB3-, vimos que as primeiras têm maior expressão de genes de fibroblastos inflamatórios, como C3, C7, PLA2G2A, dentre outros. Notavelmente, esse fenótipo já foi observado em outros tipos de câncer, como de mama e de cabeça e pescoço, sugerindo que pode ser um fenômeno conservado.

Conclusões

Nossos resultados mostram a potencial importância do papel de fibroblastos no microambiente tumoral. O TGF-β liberado por essas células parece estimular CXCL13, importante quimiocina envolvida no recrutamento das células. Adicionalmente, a liberação de CXCL12 parece estar intimamente envolvida na organização de TLS. Com um maior entendimento da comunicação dessas células, os fibroblastos presentes no tecido tumoral podem ser potenciais alvos terapêuticos.

Palavras-chave

Fibroblastos
Estruturas Linfoides Terciárias (TLS)
Resposta Antitumoral

Financiador do resumo

Área

Pesquisa básica / translacional