Dados do Trabalho

Título

Influência da anidrase carbônica IX no checkpoint imunológico

Introdução

A anidrase carbônica IX, também conhecida como CAIX, é uma metaloenzima superexpressa em condições de hipóxia, uma condição freqüentemente encontrada na maioria dos tumores malignos, e constitutivamente superexpressa no carcinoma renal de células claras (ccRCC). Essa enzima localizada na membrana celular é responsável por catalisar a hidratação reversível do dióxido de carbono, permitindo a formação de íons bicarbonato. O ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) também é superexpresso em vários tipos de tumor, sendo capaz de interagir com o receptor de morte celular programada 1 (PD-1), localizado principalmente em linfócitos T. Essa interação PD-1/PD-L1, favorece o processo de esgotamento dos linfócitos T, tornando-os incapazes de inibir a progressão tumoral. Outra enzima cuja expressão está fortemente associada a diversos tumores, incluindo estágios avançados de ccRCC, é a ciclooxigenase-2 (COX-2), que indica um importante papel no desenvolvimento tumoral. A principal ação da COX-2 é a síntese de prostaglandinas, principalmente a prostaglandina E2 (PGE2), que é capaz de inibir a apoptose das células tumorais e aumentar a migração, além de promover a angiogênese e inibir o reconhecimento do tumor pelas células do sistema imune.

Objetivo

Investigar a expressão da anidrase carbônica IX e sua possível relação, via controle da expressão de PD-L1, ao processo de esgotamento de linfócitos T em tumores renais como o carcinoma renal de células claras. E se a inibição dessa expressão de CAIX pode estar relacionada a uma resposta regulatória indireta nesse processo de exaustão de linfócitos e também no controle da superexpressão de COX-2 em tumores renais.

Métodos

No desenvolvimento do projeto foram utilizadas linhagens celulares de carcinoma renal de células claras, sendo realizada a avaliação da expressão de CAIX, PD-L1 e COX-2 nessas células tumorais por imuno-histoquímica, e também a análise do efeito de anticorpos monoclonais inibidores da anidrase carbônica IX na expressão de PD-L1 e COX-2 por imunofluorescência nestas mesmas linhagens celulares.

Resultados

Observamos que há alta expressão de CAIX, PD-L1 e COX-2 nas linhagens celulares avaliadas. Visualizamos uma notória inter-relação entre os eixos CAIX/PD-L1 e CAIX/COX-2, pois o bloqueio CAIX promove uma redução na expressão de PD-L1 e COX-2.

Conclusões

O aumento da expressão de CAIX, observado em estágios avançados do carcinoma de células renais, pode estar diretamente associado à expressão do PD-L1, levando a um aumento de sua expressão, o que acarretaria em um favorecimento ao processo de exaustão dos linfócitos T, com consequente desenvolvimento e progressão do tumor. Há também uma associação entre os níveis de expressão de CAIX e COX-2, e pacientes com tumores renais positivos para CAIX e COX-2 provavelmente poderiam se beneficiar do tratamento com inibidores de CAIX. Além disso, estudos sobre o uso simultâneo de anticorpo anti-CAIX com outros tratamentos antitumorais deveriam ser realizados para melhor explorar o potencial de sua eficiência terapêutica contra tumores renais. E novos trabalhos futuros para observar esses efeitos em outras linhagens celulares deverão ser realizados.

Palavras-chave

CAIX, carcinoma renal, tumores sólidos

Financiador do resumo

Área

Pesquisa básica / translacional