Dados do Trabalho

Título

Avaliação dos efeitos antineoplásicos da eribulina em modelos celulares de glioblastoma e oligodendroglioma

Introdução

O glioblastoma(GBM) é um câncer de mau prognóstico e opções terapêuticas restritas apesar dos avanços da biologia molecular. O desenvolvimento de alternativas para o GBM se torna urgentemente necessário. A eribulina, fármaco inibidor de microtúbulos, porém com outros efeitos antitumorais (inibição de transcriptase reversa e dano mitocondrial), foi aprovada recentemente para tratamento de câncer de mama. O potencial da eribulina para GBM e as vias moleculares relacionadas a seus efeitos neste tumor ainda não foram elucidadas.

Objetivo

Investigar os efeitos antitumorais e moleculares da eribulina em modelos in vitro de linhagens de GBM e oligodrendroglioma.

Métodos

Linhagens celulares de GBM (T98G, U138MG, U251MG e U87MG) e oligodendroglioma(HOG) foram utilizadas em concentrações e tempos de exposição à eribulina. Realizada viabilidade celular(MTT) e a clonogenicidade(formação de colônias) das 5 linhagens, obtendo-se o IC50 e selecionando as linhagens HOG(sensível), T98G(intermediária) e U138MG(resistente) para demais testes: citometria de fluxo quantificando conteúdo de DNA e dano mitocondrial, morfologia por imunofluorescência, expressão proteica(WesternBlot) e esferóides para avaliar os efeitos do fármaco em modelos 3D do tumor. Análise estatística com testes ANOVA e Bonferroni, considerando p-valor<0,05 significante.

Resultados

A eribulina reduziu viabilidade celular e clonogenicidade de maneira concentração/tempo-dependentes(p<0,05). A citometria revelou aumento concentração-dependente do dano mitocondrial e de populações celulares em subG1(apoptose) e G2/M(interrupção da mitose)(p<0,05). A morfologia na imunofluorescência confirmou estes achados e revelou perda de morfologia padrão e depósitos grânulos de tubulina.Molecularmente, a eribulina induziu a expressão de γH2AX, clivagem de PARP1 e fosforilação da STMN1. Em modelos 3D, a eribulina reduziu a viabilidade celular e a migração celular(p<0,05).

Conclusões

Neste estudo pré-clínico mostramos vias moleculares envolvidas nos efeitos farmacológicos da eribulina e sua indução de apoptose, dano ao DNA, prejuízo no metabolismo energético celular, inibição da proliferação celular e migração tumoral em modelos in vitro 2D e 3D de gliomas. A eribulina parece ser eficiente contra o GBM, sugerindo que esta possa ser uma potencial terapia e inspirando trabalhos futuros para o reposicionamento do fármaco.

Palavras-chave

Eribulina, Gliobastoma, Antineoplásicos

Financiador do resumo

CNPQ

Área

Estudo Clínico - Tumores do Sistema Nervoso Central