Dados do Trabalho

Título

Caracterização molecular de condrossarcomas

Introdução

Os condrossarcomas são tumores raros e heterogêneos, caracterizados pela formação de tecido neoplásico cartilaginoso hialino, e representam cerca de 30% dos tumores ósseos malignos. Cerca de 90% dos condrossarcomas são convencionais e os outros 10% são subtipos mais raros. As mutações pontuais mais comuns nesses tumores ocorrem nos genes IDH1 e IDH2, presentes em cerca de 52-59% dos casos, e no promotor do gene TERT. As mutações nesses genes foram relacionadas a tumores de alto grau ou metastáticos, assim como a um pior prognóstico e sobrevida.

Objetivo

Avaliar mutações nos hotspots dos genes IDH1, IDH2 e TERT em condrossarcomas e sua correlação com características clínicas e histopatológicas; realizar o sequenciamento de exoma de um subgrupo de casos sem mutações nesses genes e com subtipos histológicos raros.

Métodos

Este projeto encontra-se em andamento no laboratório de genômica clínica e funcional sob o registro CEP n°3326/22, para o seu desenvolvimento, foram selecionados retrospectivamente 46 pacientes diagnosticados com condrossarcoma e com tumor congelado a fresco disponível no Biobanco do A.C.Camargo Cancer Center. Para a avaliação de IDH1, IDH2 e TERT foi realizada PCR multiplex do DNA tumoral, seguida por sequenciamento de nova geração (NGS) na plataforma Ion S5 e análise dos dados no software IGV. O sequenciamento de Exoma somático foi realizado utilizando o kit xGen® Exome Research Panel no equipamento NextSeq500, e as análises das variantes foram feitas nos softwares Varseq e Franklin Genoox.

Resultados

A média de idade dos 46 pacientes foi de 44 anos, a maioria apresentou tumor de grau histológico 1 (23/46), seguido de grau 2 (17/46), grau 3 (3/46) e 3 metastáticos (grau IV). Os subtipos histológicos foram: convencional (40/46), mixóide (4/46), mesenquimal (1/46) e desdiferenciado (1/46). Até o momento, foi realizada a avaliação somática de variantes em IDH1e IDH2 para 36 pacientes e TERT para 32 pacientes, sendo que 5/36 foram positivos para a mutação IDH1 R132, 3/36 para IDH2 R172 (condrossarcoma convencional grau 1 e 2) e 10/32 pacientes apresentaram a mutação TERT c.-124C>T- a maioria condrossarcoma convencional e um mixóide, grau variável de 1 a 4, e 3/10 pacientes tiveram recidiva local e desenvolveram metástase. Foi realizado o sequenciamento de Exoma somático de 5 pacientes e 2 deles apresentaram mutações drivers em genes já descritos em condrossarcoma ou sarcomas: 1 caso apresentou mutações nos genes TP53 e PTCH1. Um caso apresentou uma mutação no gene CREBBP. No geral, a taxa de mutações somáticas de ponto foi baixa para os tumores avaliados, sendo que 4/5 dos pacientes apresentaram carga mutacional tumoral (TMB) menor que 5. O caso com as mutações somáticas em TP53 e PTCH1 apresentou um TMB de 46, sendo considerado um tumor hipermutado.

Conclusões

Nossos resultados parciais mostram uma frequência entre 13,9% e 8,3% para IDH1 e IDH2 e de 31,3% para TERT, um pouco abaixo do que é descrito em literatura em coortes com uma proporção maior de casos de alto grau. O sequenciamento de exoma revelou um baixo número de mutações pontuais e poucas alterações em drivers conhecidos. Pretendemos com esse estudo caracterizar as alterações genéticas de condrossarcomas e suas associações clínicas, identificando potenciais alvos terapêuticos e marcadores de prognóstico.

Palavras-chave

Condrossarcoma. IDH1. IDH2. TERT

Financiador do resumo

Este projeto será financiado parcialmente com recursos do projeto INCITO (FAPESP 2014/509443-1, CNPq 465682/2014-6) e de um projeto Regular de responsabilidade da orientadora atualmente em análise pela FAPESP.

Área

Estudo Clínico - Sarcomas e Tumores Ósseos